钯催化羰基化合成α-三氟甲基取代酮和羧酸衍生物

doi:10.1016/S1872-2067(23)64623-6

催化学报 ›› 2024, Vol. 60: 171-177.DOI: 10.1016/S1872-2067(23)64623-6

钯催化羰基化合成α-三氟甲基取代酮和羧酸衍生物

包志鹏^a^,^b, 孙乃先^a^,^c, 吴小锋^a^,^b^,^*()

^a中国科学院大连化学物理研究所, 大连洁净能源国家实验室, 辽宁大连 116023, 中国
^b莱布尼茨催化研究所, 罗斯托克, 德国
^c南京工业大学生物技术与制药工程学院, 江苏南京 211816, 中国

收稿日期:2024-01-20 接受日期:2024-02-07 出版日期:2024-05-18 发布日期:2024-05-22
通讯作者: *电子信箱: xwu2020@dicp.ac.cn, xiao-feng.wu@catalysis.de (吴小锋).
基金资助:
国家重点研发计划(2023YFA1507500)

A general palladium-catalyzed carbonylative synthesis of α-CF₃-substituted ketones and carboxylic acid derivatives

Zhi-Peng Bao^a^,^b, Nai-Xian Sun^a^,^c, Xiao-Feng Wu^a^,^b^,^*()

^aDalian National Laboratory for Clean Energy, Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Dalian 116023, Liaoning, China
^bLeibniz-Institut für Katalyse e.V., 18059 Rostock, Germany
^cCollege of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering, Nanjing Tech University, Nanjing 211816, Jiangsu, China

Received:2024-01-20 Accepted:2024-02-07 Online:2024-05-18 Published:2024-05-22
Contact: *E-mail: xwu2020@dicp.ac.cn, xiao-feng.wu@catalysis.de (X.-F. Wu).
Supported by:
National Key R&D Program of China(2023YFA1507500)

摘要/Abstract

摘要：

α-三氟甲基取代的有机化合物在制药和材料领域有着广泛的应用, 因而其合成引起了有机化学研究者的广泛关注. 然而, 构建这类化合物的方法相对有限. 在众多α-三氟甲基取代的有机物中, α-三氟甲基取代的羧酸衍生物因其特殊性而备受关注. 许多商业化药物的活性成分都含有这种基团. 在制备这类化合物时, 研究者们通常选择含羰基类化合物和三氟甲基源作为原料. 虽然这种方法在合成过程中展现了一定的优势, 但也存在一些明显的缺点, 其中最为突出的是原料的稳定性和易得性问题, 因此发展新的合成策略非常重要. 羰基化反应是制备含羰基类化合物的一种直接且有效的方法. 然而, 目前大多数羰基化反应主要集中在使用芳基类底物上, 而对于烷基类底物, 由于其键能相对较高, 因此在实际应用中受到了较多的限制.

本文利用Csp³‒X键能高的特点, 通过钯催化活化及自由基中间体的作用, 成功实现了α-三氟甲基取代酮和羧酸衍生物的高效合成. 在标准反应条件下, 苯酚类和醇类化合物均可作为反应底物转化制得相应的酯类化合物. 当使用亲核性更强的芳基胺或烷基胺作为底物时, 也可以高效制备出酰胺类目标产物. 值得一提的是, 即使采用亲核性较低的磺酰胺和酰胺作为反应底物, 也能以较高的收率得到对应的酰亚胺类化合物. 此外, 当使用更具挑战性的碳亲核试剂——芳基硼酸类化合物时, 该反应仍能实现中等以上的收率, 得到目标产物α-三氟甲基取代酮. 总体而言, 该反应具有良好的底物官能团兼容性, 可以高收率制得酰胺类、酯类、酮类和酰亚胺类化合物.

此外, 该策略可以在较低的一氧化碳压力下实现该转化的放大反应, 并且适用于25种具有密集官能团的药物和天然产物的后期修饰. 实验发现, 对于不同亲核试剂的竞争反应, 苯酚的反应速度大约是苯胺的2倍. 此外, 通过自由基抑制剂、捕获剂等实验证实了反应过程中存在自由基. 因此, 在反应机理方面, 我们认为三氟碘乙烷和零价钯的反应经历了单电子的碳自由基中间体过程, 最终形成了二价钯配合物中间体, 从而完成了后续反应.

综上, 本文开发了一种钯催化羰基化合成α-三氟甲基取代酮和羧酸衍生物的方法, 可用于复杂含α-三氟甲基类化合物的制备. 该反应策略可以应用于天然产物的修饰、新型药物的研发等领域, 也为烷基卤代物的羰基化转化提供了新思路.

关键词: α-三氟甲基取代酰胺, 酯, 酮, 酰亚胺, 羰基化

Abstract:

α-CF₃-substituted carboxylic acid derivatives have drawn wide attention owing to their importance for both pharmaceutical and synthetic communities. However, methodologies for their construction are still very limited. Herein, we developed a general palladium-catalyzed carbonylative procedure for the synthesis of α-CF₃-substituted ketones and carboxylic acid derivatives. With amines, phenols, alcohols, arylboronic acids, and even less-nucleophilic sulfonamides and amides as the reaction partners, the corresponding amides, esters, ketones and imides were obtained in good yields with excellent functional group tolerance. Furthermore, this protocol has also been applied to the late-stage modification of 25 densely functionalized pharmaceutical agents and natural products.

Key words: α-Trifluoromethyl substituted amide, Esters, Ketone, Imide, Carbonylation

包志鹏, 孙乃先, 吴小锋. 钯催化羰基化合成α-三氟甲基取代酮和羧酸衍生物[J]. 催化学报, 2024, 60: 171-177.

Zhi-Peng Bao, Nai-Xian Sun, Xiao-Feng Wu. A general palladium-catalyzed carbonylative synthesis of α-CF₃-substituted ketones and carboxylic acid derivatives[J]. Chinese Journal of Catalysis, 2024, 60: 171-177.

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图/表 7

Fig. 1. Selected examples of bioactive α-CF3 substituted carboxylic acid derivatives.

Fig. 2. Methodologies for the synthesis of α-CF3-substituted carbonyl compounds.

Table 1 Optimization of the reaction conditions a.

Entry	Catalyst/Ligand	Base	Yield^b (%)
1	Pd(OAc)₂/PPh₃	Na₂CO₃	38
2	Pd(acac)₂/PPh₃	Na₂CO₃	42
3	PdI₂/PPh₃	Na₂CO₃	43
4	PdI₂/TFP	Na₂CO₃	38
5	PdI₂/DPEphos	Na₂CO₃	51
6	PdI₂/Sphos	Na₂CO₃	56
7	PdI₂/Xphos	Na₂CO₃	13
8	PdI₂/Ruphos	Na₂CO₃	34
9	PdI₂/Sphos	Na₂CO₃	47
10	PdI₂/Sphos	K₂CO₃	52
11	PdI₂/Sphos	Cs₂CO₃	38
12	PdI₂/Sphos	NEt₃	64
13	PdI₂/Sphos	DiPEA	78
14^c	PdI₂/Sphos	DiPEA	82
15^c,d	PdI₂/Sphos	DiPEA	60
16^c,e	PdI₂/Sphos	DiPEA	51

Fig. 3. Substrate scope of amines, phenols, alcohols, arylboronic acids and trifluoromethylated secondary alkyl iodides. a Reaction conditions: 1a (0.3 mmol), 2 (2.5 equiv.), PdI2 (5 mol%), Sphos (11 mol%), DiPEA (1.5 equiv.), CO (20 bar), MeCN (1.5 mL), 80 °C for 24 h, isolated yield. b Arylboronic acids (0.3 mmol), 2a (3 equiv.), PdI2 (2.5 mol%), Sphos (6 mol%), K2CO3 (1.5 equiv.), CO (20 bar), PhCF3 (1.5 mL), H2O (20 μL), 80 °C for 24 h. c 0.15 mmol scale.

Fig. 4. Late-stage trifluoropropionylation of densely functionalized pharmaceutical agents and natural products. a Reaction conditions: nucleophiles (0.3 mmol), 2-Iodo-1,1,1-trifluoroethane (0.75 mmol), PdI2 (5 mol%), Sphos (11 mol%), DiPEA (0.45 mmol), CO (20 bar), MeCN (1.5 mL), 80 °C for 24 h, isolated yield. b DiPEA (0.75 mmol), the corresponding amine hydrochloride salts were used.

Fig. 5. (A) Less-nucleophilic reagents. (B) Scale-up preparation and synthetic transformation. (C) Competition between N-nucleophile and O-nucleophile under standard condition. (D) Radical inhibition experiments. (E) Radical capture experiment.

Fig. 6. Proposed mechanism.

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